Giáo sư Đặng Văn Chí: Người theo đuổi liệu pháp điều trị ung thư mới
Trong danh sách các nhà khoa học được trích dẫn nhiều nhất thế giới năm 2019, có một tên tuổi đáng chú ý: giáo sư Đặng Văn Chí, Giám đốc Viện Nghiên cứu ung thư Ludwig, nơi tập trung những nhà nghiên cứu quốc tế với mục tiêu ngăn ngừa và kiểm soát ung thư với sáu trung tâm khắp nước Mỹ và hai văn phòng đại diện tại châu Âu. Trước khi trở thành một nhà nghiên cứu về ung thư huyết học, giáo sư Đặng Văn Chí theo học ngành hóa ở trường Đại học Michigan, làm nghiên cứu sinh hóa tại trường Đại học Georgetown và trường Đại học Johns Hopkins. Với hơn 200 bài báo, sách và chương sách, ông được đánh giá là người tiên phong trong nghiên cứu về ung thư với liệu pháp thời sinh học.
Giáo sư Đặng Văn Chí. Nguồn: wistar.org
Những thôi thúc đi tìm một liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn các biện pháp hiện có đã đưa giáo sư Đặng Văn Chí (Viện Nghiên cứu ung thư Ludwig, Mỹ) theo một con đường khác biệt là thời sinh học (chronotherapy). Dù không được trao giải Nobel như ba nhà khoa học năm 2017 nhưng với những nỗ lực của mình, ông đã khơi gợi được sự quan tâm của mọi người tới lĩnh vực này.
Tiên phong về thời sinh học
Giáo sư Đặng Văn Chí thường từ chối thảo luận về những công trình khoa học đã làm nên tên tuổi ông. Là một trong những tác giả hàng đầu về chuyển hóa ung thư, ông thường được mời thuyết trình về cách các khối u thiết lập lại các con đường sinh hóa để chúng tiêu thụ dưỡng chất, và cách phá vỡ các thích ứng độc hại này lại có thể là một cách tiếp cận hữu hiệu trong việc điều trị ung thư. Thay vào đó, ông hầu như tận dụng mọi cuộc seminar, mọi cuộc thảo luận và mọi lần phát biểu để nói về một thứ hoàn toàn khác: một điều chỉnh đơn giản nhưng triệt để về cách các bác sĩ kiểm soát thuốc điều trị ung thư.
Cách tiếp cận này được gọi là liệu pháp thời gian, nó liên quan đến việc xác định thời gian cung cấp thuốc để giảm thiểu tác dụng phụ của điều trị trong khi vẫn tối đa hóa hiệu quả điều trị. Ý tưởng xoay quanh việc đồng bộ hóa trị liệu với nhịp sinh học tự nhiên của cơ thể trong suốt 24 giờ, vốn được gọi là đồng hồ sinh học, và sẽ tác động khi các tế bào ung thư dễ bị tấn công nhất hoặc khi các tế bào khỏe mạnh ít nhạy cảm nhất với độc tính (hoặc trong trường hợp lý tưởng là cả hai điều này sẽ xảy ra).
Giáo sư Chí ban đầu không hề đặt mục tiêu trở thành “đại sứ” cho lĩnh vực này. Nhưng với tư cách là giám đốc khoa học của Viện nghiên cứu ung thư Ludwig, một tổ chức phi lợi nhuận hỗ trợ cho hàng trăm phòng thí nghiệm ung thư trên toàn thế giới và là chủ tịch hội đồng cố vấn khoa học tại Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, ông thấy mình có một vị trí nhất định để có thể định hình lại chương trình nghiên cứu – và ông tin rằng đây là lúc thích hợp để quảng bá về liệu pháp mà mình theo đuổi.
Tuy nhiên, đây không phải là một khái niệm hoàn toàn mới. Ý tưởng về liệu pháp điều trị theo thời gian đã bắt nguồn từ nhiều thập kỷ trước, một số thử nghiệm ngẫu nhiên trong những năm 1980 và 1990 cho thấy chúng giúp giảm đáng kể độc tính và kéo dài thời gian sống sót cho những bệnh nhân ung thư được điều trị theo phương pháp tối ưu hóa đồng hồ sinh học. Nhưng đối với đa số, “đây vẫn chỉ là một vấn đề bên lề. Không có nhiều nhà sinh học nghiên cứu về ung thư theo đuổi liệu pháp này giống như tôi”, GS Đặng Văn Chí nói.
Thời sinh học tồn tại như một “kẻ bên lề” giữa hàng loạt cách tiếp cận điều trị ung thư mới cho đến năm 2017.
Năm đó, giải thưởng Nobel Y học được trao cho ba nhà sinh vật học Michael Young, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash với phát hiện ra cơ chế phân tử điều khiển nhịp sinh học (circadian rhythms) của các sinh vật theo chu kỳ ngày đêm của Trái đất. Các nhà khoa học nghiên cứu về mối liên hệ giữa nhịp điệu sinh học và ung thư cho biết, mọi người cũng bắt đầu quan tâm nhiều hơn đến công việc của họ kể từ khi giải thưởng được công bố vào tháng 10/2017.
Nhưng những nỗ lực của riêng giáo sư Chí để thu hút sự chú ý đến mối liên hệ giữa đồng hồ sinh học – ung thư và ý nghĩa trị liệu của nó thậm chí còn được coi là quan trọng hơn để hồi sinh lĩnh vực này. “Đó là nhằm thu hút sự chú ý của mọi người,” ông cho biết, và rõ ràng có sự tăng lên trong số lượng các nhà nghiên cứu về ung thư đang bắt đầu khám phá cách nhịp độ sinh học ảnh hưởng đến sự hình thành và phát triển khối u sau nỗ lực của ông, dĩ nhiên có cả hiệu ứng giải thưởng nữa.
Họ không chỉ tìm ra những cách mới để theo dõi và kiểm soát các loại thuốc cũ mà còn tạo ra những “chiến thuật” thông minh để chỉnh lại những khác thường của đồng hồ sinh học. Và họ đang dần thay đổi một phương pháp trị liệu vốn từ lâu chỉ được coi là bổ sung hoặc thay thế để dần trở thành một lĩnh vực khoa học thực sự. “Thời gian là một vấn đề đầy phiền phức” – nhưng các bác sĩ và các nhà nghiên cứu ung thư không thể tiếp lục lờ vấn đề này đi được nữa, giáo sư Chí cho biết.
Những thúc đẩy cá nhân
Rút cục, thời điểm chính là điều cốt yếu trong phương pháp điều trị ung thư.
Giáo sư Chí năm nay đã 64 tuổi, ông có dáng người mảnh khảnh với giọng nói tự tin và chậm rãi của một nhà nghiên cứu dày dạn kinh nghiệm. Ông coi cha mình – Đặng Văn Chiếu, bác sĩ phẫu thuật thần kinh đầu tiên của Việt Nam và cựu hiệu trưởng của Đại học Y khoa Sài Gòn – như một hình mẫu để ông học hỏi và tiến tới những vị trí dẫn đầu trong nghiên cứu ngành y. Cha ông đã qua đời vì ung thư gan năm 2004, đây là nguyên nhân vì sao ông mong muốn tập trung phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.
Và gia đình, một lần nữa, là một yếu tố thúc đẩy đằng sau một bước chuyển sự nghiệp tình cờ đã khiến giáo sư Đặng Văn Chí quan tâm nhiều hơn đến sinh học. Ông từng dành gần 25 năm cho các giảng viên tại Đại học Johns Hopkins, trong thời gian đó, ông đã trở thành phó trưởng khoa nghiên cứu của trường y mà ông thường nghĩ mình sẽ không bao giờ rời đi. Nhưng vào năm 2011, sau khi anh trai qua đời vì căn bệnh ung thư mô mềm di căn, giáo sư Chí tự nghĩ: “Là một bác sĩ chuyên khoa ung thư và nghiên cứu, mình cần phải làm nhiều hơn nữa”. Vì vậy, khi Đại học Pennsylvania mời ông về làm giám đốc của trung tâm ung thư, nơi này từng phát hiện ra nhiễm sắc thể bất thường có thể gây ung thư, và phát triển một thế hệ liệu pháp tế bào T có khả năng cứu sống con người – ông đã ngay lập tức nhận lời.
Giáo sư Đặng Văn Chí (giữa) luôn tận dụng mọi cuộc seminar, mọi cuộc thảo luận để nói về liệu pháp thời sinh học. Nguồn: wistar.orgThật may mắn, Penn là nơi quy tụ các nhà nghiên cứu về nhịp điệu sinh học của Mỹ, và giáo sư Chí đã có cơ hội chuyện trò rồi sau đó là hợp tác với các nhà nghiên cứu đồng hồ sinh học từ khắp khuôn viên trường ở Philadelphia. Theo ông, những tương tác đó đã thúc đẩy một tiến triển quan trọng: Nếu ung thư là căn bệnh của sự phát triển tế bào và nhịp sinh học kiểm soát chu kỳ tế bào hoạt động thì sự gián đoạn của đồng hồ sinh học bên trong chúng ta chính là điều còn thiếu trong việc nghiên cứu sự phát triển và tăng trưởng của khối u.
Đồng hồ chu kỳ là một chu trình sinh học phức tạp kiểm soát toàn bộ các nhịp điệu sống hằng ngày như ngủ, thói quen ăn uống, nhiệt độ cơ thể và nhiều chức năng sinh lý quan trọng khác. Cơ thể có một đồng hồ chính trong bộ não và nhiều đồng hồ “thứ cấp” trong những cơ quan khác, cũng như các đồng hồ riêng lẻ khác trong từng tế bào một, tất cả đều được một mạng lưới phức tạp gồm những gene và protein kiểm soát.
Khi các đồng hồ đó còn hoạt động một cách nhịp nhàng, cơ thể vận hành như một cỗ máy được bôi trơn dầu mỡ. Nhưng khi đồng hồ của các gene nhất định bị đột biến hoặc bị loại khỏi vị trí do hội chứng rối loạn cơ thể khi thay đổi múi giờ, các hệ thống này có thể mất chức năng, dẫn đến sự phát triển và lan rộng của các khối u.
“Nếu vẫn còn ở Baltimore, có lẽ là tôi vẫn còn tập trung nghiên cứu vào một vấn đề khác”, giáo sư Chí nói. Năm 2017, ông chuyển tới một phòng thí nghiệm mới, Viện nghiên cứu Wistar – một trung tâm nghiên cứu độc lập trong khuôn viên Penn, với vị trí của một giáo sư về chương trình ung thư di truyền sinh học phân tử và tế bào. Và nếu ông không giới thiệu những ưu điểm của hướng nghiên cứu này với các nhà quản lý của Viện Ung thư quốc gia Mỹ, nơi tập trung vào nghiên cứu ung thư hàng đầu thế giới, thì viện có thể sẽ lỡ mất việc phát triển ý tưởng này. Nhờ vậy mà năm ngoái, viện đã mở một đợt tài trợ cho các nhà nghiên cứu tìm hiểu sâu hơn về những quá trình chu kỳ sinh học ảnh hưởng đến sự phát triển khối u và phản ứng của bệnh nhân đối với liệu pháp này.
Mặc dù mọi người cũng bắt đầu quan tâm nhiều hơn đến mối liên hệ giữa đồng hồ sinh học – ung thư và ý nghĩa trị liệu của nó kể từ khi giải Nobel y sinh được công bố vào tháng 10/2017 nhưng những nỗ lực của riêng giáo sư Chí để thu hút sự chú ý thậm chí còn được coi là quan trọng hơn để hồi sinh lĩnh vực này.
Những thách thức mới
Con đường không bao giờ bằng phẳng và trơn tru, đặc biệt với người như giáo sư Chí. Vài năm gần đây, nghiên cứu về liệu pháp thời sinh học của ông tập trung một cách chủ yếu vào chứng tỏ MYC, một kiểu gene ung thư liên quan đến việc ngăn chặn các gene nằm ở trung tâm của đồng hồ sinh học trên động vật có vú, ví dụ như BMAL1. Nó làm nhiễu loạn các chu kỳ dao động bình thường của sự điều chỉnh phân tử trên trong tế bào và thay vì thúc đẩy quá trình tổng hợp protein vào một trạng thái bất thường, liên tục của các hoạt động điều khiển sự phát triển của khối u. Phát hiện này hé mở một loại thuốc điều trị đích tiềm năng, loại mà Trung tâm nghiên cứu Ung thư trẻ em Texas đang theo đuổi. Năm ngoái, trung tâm này đã nêu một loại thuốc có thể kích thích hoạt động của BMAL1 một cách trực tiếp, qua đó tác động đến sự phát triển của neuroblastoma, một loại mô thần kinh, ở cả trong nuôi cấy tế bào và mô hình trên chuột.
Giáo sư Chí tiếp tục chuyển hướng. Gần đây ông quan tâm đến một nhóm thuốc hướng đích vào NAMPT, một loại enzyme liên quan đến cả chuyển hóa ung thư và các vòng phản hồi sinh học. Trong khoảng 10 đến 20 năm trước, các chất ức chế NAMPT đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng nhưng tất cả đều gây ra hiện tượng số lượng tiểu cầu thấp ở bệnh nhân. Nghiên cứu chuột mắc bệnh u bạch huyết, giáo sư Chí đã phát hiện ra một điều rất thú vị: việc uống các loại thuốc này vào lúc 10 giờ sáng hoặc 6 giờ chiều là nguyên nhân dẫn đến một sự giảm bớt sự phát triển của khối u nhưng với một sự khác biệt chính: việc dùng thuốc vào lúc 6 giờ chiều, khi biểu hiện NAMPT rõ rệt nhất trong gan, thì dẫn đến số lượng tiểu cầu thấp ở chuột còn vào lúc 10 giờ sáng có hiện tượng này xảy ra.
Giáo sư Chí kiểm tra lại công việc nghiên cứu của mình cẩn thận trước khi gửi công trình đi xuất bản. Ông nghĩ rằng liệu pháp thời sinh học có thể giúp cứu vãn nhóm thuốc trị ung thư mới đầy hứa hẹn này. “Chúng tôi có thể can thiệp vào chức năng gan một cách đơn giản chỉ bằng việc xác định thời gian dùng cho những loại thuốc đó”, ông nói.
Tuy nhiên, việc điều trị ung thư theo liệu pháp thời sinh học gây nhiều tranh cãi. Đó là trường hợp của Joe Kuna, một người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư đại tràng di căn vào năm 2014 và được dự đoán chỉ còn hai đến năm năm để sống. Bốn năm sau, người đàn ông 61 tuổi này vẫn sống sót với việc mất đi một khối u có kích thước bằng quả bóng tennis ở đại tràng và 15 vết thương ở gan khi tham gia trị liệu theo thời gian tại Trung tâm điều trị ung thư tích hợp ở ở Johnsburg, Illinois. Trong suốt hai năm sau khi chẩn đoán, Kuna đến trung tâm vào mỗi thứ ba cách tuần, thường là khoảng thời gian từ 1 giờ đến đến 3 giờ 30 phút chiều, để sử dụng liều oxaliplatin. Vì mỗi thuốc chống ung thư tiêu diệt tế bào theo các cách khác nhau, “mỗi thuốc sẽ có một khoảng thời gian khác nhau” mà nó có hiệu quả cao nhất, bác sĩ ung thư Keith Block, giám đốc y tế của phòng khám ở Skokie, Illinois, cho biết. Trong khi oxaliplatin có vẻ như hoạt động tốt nhất vào buổi chiều thì fluorouracil, một loại thuốc khác được coi là nên được sử dụng vào ban đêm – có nghĩa là Kuna phải mang về nhà một chiếc máy bơm đặc biệt mà ông để trong một cái túi đeo ngang lưng. Nó được lập trình để khởi động lúc 10 giờ tối, ban đầu sẽ bắn ra một tia nước chậm. Dòng chảy sẽ tăng lên cho đến 4 giờ sáng trước khi quay lại lần nữa và kết thúc lúc 10 giờ sáng. Kuna nghĩ chính chế độ dùng thuốc bất thường này, cộng với chế độ ăn kiêng và các chất bổ sung theo chỉ dẫn của phòng khám chính là lý do khiến ông sống đến tận hôm nay.
Và mặc dù ảnh chụp từ tháng 1/2018 cho thấy hai điểm ung thư mới trong gan nhưng Kuna tự tin, với việc phẫu thuật và biện pháp uống thuốc theo giờ, ông có thể sẽ thoáng khỏi căn bệnh ung thư một lần nữa. Các bác sĩ đã loại bỏ các khối u vào ngày 26/4/2018. Nhưng không có bằng chứng nào, trừ phi có sự thử nghiệm được kiểm soát nghiêm ngặt, cho thấy liệu pháp mà Kuna nhận được đã tạo ra sự khác biệt. Đáng chú ý là trong số những bệnh nhân khác mà Kuna kết bạn tại Trung tâm trị liệu, không có ai còn sống đến hôm nay. Hầu hết các chiến lược trị liệu theo thời gian hiện nay đều dựa trên sự hiểu biết hạn chế về đồng hồ sinh học – điều làm các chuyên gia như giáo sư Đặng Văn Chí thất vọng.
“Chúng tôi thực sự muốn cung cấp cơ sở khoa học về lý do tại sao bạn điều trị vào một thời điểm nhất định trong ngày”, giáo sư Chí nói, “và không chỉ dựa vào thử và sai”.
Chính việc tìm ra lý do tại sao những điều chỉnh nhỏ trong chế độ thuốc thông thường lại có thể cải thiện kết quả của bệnh nhân đã khiến giáo sư Chí suy nghĩ rất nhiều, ngay cả lúc ông ngồi nhìn ra cửa sổ của chuyến tàu Amtrak trên đường đi làm từ Philadelphia, nơi ông sống và điều hành phòng thí nghiệm của mình, đến New York với công việc văn phòng tại Viện nghiên cứu Ludwig. Giống như một bước chuyển sự nghiệp nhỏ đã định hình lại cả chương trình nghiên cứu của riêng ông, “rất có thể những điều chỉnh đơn giản dựa sẽ tạo ra sự khác biệt to lớn cho bệnh nhân”, giáo sư Chí không nguôi hi vọng.
